Rezeptorbiochemie

Das Ziel im Bereich Rezeptorbiochemie ist es, das therapeutische Potenzial regulatorischer (Neuro-) Peptide der Galaninfamilie in entzündlichen Erkrankungen, Regeneration und Adipositas zu untersuchen. Die bisher gewonnenen Daten und die generierten Methoden (mehrere transgene Mauslinien, Tiermodelle) haben die Grundlage für unsere zukünftige Forschung gelegt, um das therapeutische Potenzial von Galaninrezeptor-selektiven Liganden zu analysieren.

Tumormetabolismus

Mit der detaillierten Analyse der Veränderungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels (Warburg-Effekt) in soliden Tumoren erarbeiten wir die Grundlage für unsere präklinischen und klinischen Studien, welche den veränderten Energiestoffwechsel der Tumorzellen als therapeutisches Target haben.

Die Forschung im Bereich der Rezeptorbiochemie konzentriert sich auf das kleine regulatorische Peptid Galanin und weitere Mitglieder der Galanin-Peptidfamilie [Galanin-message-assoziiertes Peptid (GMAP), Galanin-like Peptid (GALP), Spexin und Alarin] und deren Rezeptoren (GAL1- 3R). Galanin, ein 29 oder 30 Aminosäuren langes Peptid, zweigt im zentralen und peripheren Nervensystem und in nicht-neuronalen Geweben eine weite Verbreitung. Die physiologischen Funktionen von Galanin sind vielfältig und umfassen unter anderem die Regulation der Nahrungsaufnahme, Schmerzempfindung und Entzündung. Die Vielfalt der Funktionen von Galaninpeptiden gründet sich auf der unterschiedlichen Verteilung der Peptide in Geweben und der Affinität der endogenen Liganden gegenüber der Galaninrezeptoren (GAL1-R, GAL2-R, GAL3-R), welche zur G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie gehören.

Affinität endogener Galaninpeptide und Signaltransduktion der Galaninrezeptoren

Unsere Daten zeigen, dass Galanin und seine Rezeptoren von Immunzellen exprimiert werden. Darüber hinaus wird das Galanin-System während der Entzündung reguliert und beeinflusst die Schwere der Entzündung in verschiedenen Tiermodellen. Zum Beispiel haben wir gezeigt, dass Galanin die Interferon-?-Produktion durch natürliche Killerzellen moduliert und die Empfindlichkeit von Neutrophilen gegenüber dem Chemokin CXCL8 erhöht. Unsere Arbeiten belegen, dass das Galaninsystem verschiedene Funktionen bei Entzündungen und der angeborenen Immunantwort hat.

Die wichtigsten Ergebnisse:

• Nachweis, dass Galaninrezeptor GAL3-R ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Psoriasis sein könnte, da bei Mäusen, welchen der GAL3-R fehlt (GAL3-R knock out), der Verlauf der Psoriasis milder ausfällt als bei Wildtyp-Tieren
• Nachweis, dass der Galaninrezeptor GAL3-R ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Angststörungen und Depression sein könnte, da GAL3-R knock out Mäuse einen angstähnlichen Phänotyp aufweisen
• Nachweis, dass der Galaninrezeptor GAL3-R am Fortschreiten von Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt ist
• Demonstration, dass Galanin Schweißdrüsenfunktionen über den Galaninrezeptor GAL3-R aktiviert
• Nachweis, dass Galanin und seine Rezeptoren in Immunzellen von Menschen und Nagetieren produziert werden und Galanin die Zytokinexpression in Monozyten- und Makrophagen-Subtypen moduliert
• Identifizierung von GALR-selektiven Verbindungen
• Demonstration, dass Alarin ein starker Regulator des Energiestoffwechsels ist (Nahrungsaufnahme, Temperaturregulierung)
  
  

Der hohe anaerobe Stoffwechsel von Glukose durch Glykolyse und somit eine geringere Abhängigkeit von aerober Atmung in den Mitochondrien über die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) ist ein Merkmal vieler solider Tumore. Diese Stoffwechselumstellung der Tumorzellen wird als Warburg-Effekt bezeichnet. Unsere Daten zeigen, dass die Niederregulation der OXPHOS in Tumorzellen durch verschiedene Mechanismen erreicht wird.

Diese Änderungen lassen sich in folgende Untergruppen einteilen:

• Kombinierte Veränderungen mehrerer OXPHOS-Komplexe bei Astrozytomen, Meningiomen, Schwannomen
• Isolierter Mangel von Komplex I der OXPHOS kombiniert mit kompensatorischer Hochregulation der mitochondrialen Biogenese bei Onkozytomen und papillären Schilddrüsenkarzinomen
• Intestinale Magenkarzinome sind häufig durch den Verlust von Komplex I des OXPHOS gekennzeichnet
• Variable, aber charakteristische metabolische Signaturen bei Melanom- und Prostatakrebs

Der spezifische zelluläre Metabolismus von Tumoren ist ein vielversprechendes Ziel in der Tumortherapie. Tumorzellen sind in ihrer Energieproduktion besonders von Glukose abhängig. Daher sollte eine ketogene Diät und / oder eine Kalorienrestriktion Tumorzellen mit einer hohen Glukoseabhängigkeit selektiv "aushungern". Ketogene Diät ist reich an Fett und arm an Kohlenhydraten und Protein und imitiert daher einen Fastenzustand oder langes sportliches Training ohne Einschränkung der Energieaufnahme.

Tumorzellen sind aufgrund ihrer geringeren OXPHOS-Kapazität weniger in der Lage, Ketonkörper zu verstoffwechseln. Darüber hinaus senkt die ketogene Diät den Insulinspiegel und den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1). Im Zusammenhang mit der Karzinogenese können Insulin und IGF-1 zur Zellproliferation und der Hemmung des natürlichen Zelltodes (Apoptose) beitragen. Wir verwenden präklinische Tumor-Xenograft-Modelle, um die Machbarkeit einer ketogenen Diät als adjuvante Behandlung verschiedener solider Krebsarten zu demonstrieren.

Wichtige Ergebnisse in präklinischen Krebsmodellen:

• Ketogene Diäten, insbesondere mit Fettsäuren mittlerer Kettenlänge angereicherte ketogene Diäten, haben einen synergistischen Effekt mit klassischen Chemotherapie bei der Behandlung von Neuroblastomen und dreifach negativem Brustkrebs.
• Eine adjuvante Therapie mit ketogenen Diäten ist in einer Untergruppe von Nierenzellkarzinomen nicht möglich, da eine tumorinduzierte Leberentzündung durch eine Intervention mit ketogenen Diäten verstärkt wird.
  
  

Abbildung links:

Anzahl präklinischer Studien von anderen Forschungsgruppen und unserem Labor, welche die Wirkung einer ketogenen Diät auf verschiedene Tumorarten untersuchte.Die Farben der Balken repräsentieren das Ergebnis jeder Studie, wie im Farbschlüssel angegeben.Präklinische Studien über ketogene Diät und Krebs wurden durch eine Literaturrecherche bis Mitte 2018 gesammelt. R zeigt Studien mit einer kalorienreduzierten ketogenen Diät; T zeigt die Verwendung einer ketogenen Diät als adjuvante Therapie zur klassischen Therapie.

Darüber hinaus haben wir in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Dermatologie eine kleine klinische Studie gestartet, um die Verträglichkeit einer ketogenen Diät und deren Auswirkung auf die Lebensqualität bei Hautkrebspatienten zu testen.